近年來，溶出度測試越來越多地被應(yīng)用于混懸劑、軟膠囊、乳膏和透皮系統(tǒng)等劑型。這些特殊劑型進(jìn)行溶出度測試時(shí)一般都需要特殊的附件，例如透析裝置。

Zongming Gao等人曾經(jīng)以對乙酰氨基酚混懸劑和不同濃度的對乙酰氨基酚溶液樣品為研究對象，對一種在流通池中使用透析裝置的方法進(jìn)行了研究和評估。本文將根據(jù)相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理和歸納。

實(shí)驗(yàn)材料

透析膜：

分子量截止值（MWCO）3500~5000 Da（纖維素酯）；MWCO 50 kDa（纖維素酯）

透析裝置：

該透析裝置便于將透析管固定在22.6 mm標(biāo)準(zhǔn)流通池中心。這種透析裝置主要用于分散劑型的體外釋放試驗(yàn)。

溶出介質(zhì)：

0.05M，pH7.2磷酸鉀緩沖液和模擬胃液（SGF，pH1.2，不含酶和NaCl）。對于不同離子強(qiáng)度的SGF，配制時(shí)相應(yīng)地加入NaCl。

實(shí)驗(yàn)方法

膜制備：

在室溫下，將膜在去離子水中浸泡至少30分鐘，去除防腐劑，然后在去離子水中*沖洗。使用前在溶出介質(zhì)中浸泡至少30分鐘。

混懸劑樣品量：1ml。

溶出度試驗(yàn)：

200 mL 溶出介質(zhì)，37°C。閉環(huán)法，六個(gè)流通池通道，其中三個(gè)通道裝配有透析裝置，另三個(gè)通道用作正常測試池。使用在線紫外可見分光光度計(jì)在時(shí)間點(diǎn)對樣品溶液進(jìn)行檢測。

結(jié)果和討論

1. 使用和不使用透析裝置的結(jié)果比較

圖2顯示了使用和不使用透析裝置的樣品的釋放度結(jié)果。對于溶液樣品（用三角形標(biāo)記），當(dāng)不使用透析裝置（無膜）進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，藥物在溶出介質(zhì)中立即釋放。當(dāng)使用透析裝置時(shí)，由于樣品必須通過膜擴(kuò)散到溶出介質(zhì)中，所以對乙酰氨基酚釋放緩慢。

對于對乙酰氨基酚混懸劑（用正方形標(biāo)記），結(jié)果顯示出相同的趨勢。而且，在相同條件下測試時(shí)，混懸劑樣品的釋放速度比溶液樣品慢。

2. 不同透析膜的溶出結(jié)果比較

圖3顯示了使用溶液或混懸劑樣品以及兩種不同的透析膜獲得的四條溶出曲線。對于對乙酰氨基酚溶液，其溶出曲線（實(shí)心和空心正方形標(biāo)簽）是相同的，表明不同MWCO的透析膜不影響對乙酰氨基酚溶液的釋放速率。

對于對乙酰氨基酚混懸劑，其溶出曲線（實(shí)心和空心三角形標(biāo)簽）表現(xiàn)出顯著的藥物釋放延遲。釋放延遲可能是由于不同的樣品物理性質(zhì)造成的。對乙酰氨基酚混懸劑是一種密度約為1.23g/ml的粘性液體，混懸液中藥物向膜界面的遷移受粘度的控制，其遷移速率比粘度較低的SGF溶液要慢得多。且當(dāng)使用MWCO較大的透析膜時(shí)，對乙酰氨基混懸劑的溶出度略高。

3. 不同懸液量和溶液濃度的溶出結(jié)果比較

圖4顯示了不同混懸劑樣品量的溶出曲線。結(jié)果表明，透析裝置中的混懸劑用量對藥物溶出率沒有顯著影響。

另外，樣品濃度是一個(gè)需要考察的變量。研究中使用不同濃度的樣品溶液，每次試驗(yàn)將1ml樣品注入透析裝置。結(jié)果顯示隨著藥物濃度的增加，滲透速率略有增加的趨勢。結(jié)果表明，藥物在透析膜的滲透是一個(gè)被動的擴(kuò)散過程，并遵循Fick定律。

4. 不同流速下混懸劑溶出結(jié)果的比較

溶出介質(zhì)的流速是流通池法的重要變量之一。通過改變流速，可以獲得對研究藥物的區(qū)分能力。

為了比較流速對透析裝置中藥物溶出的影響，研究采用了三種不同的流速（2、4和8ml/min），同時(shí)保持其他參數(shù)不變。結(jié)果表明（圖6），所研究的流速對對乙酰氨基酚的溶出沒有影響。

5. 不同pH值溶出介質(zhì)的溶出結(jié)果比較

圖7顯示了使用不同pH值的溶出介質(zhì)的溶出結(jié)果。在pH 7.2緩沖液中的早期溶出率略高于在pH 1.2 模擬胃液的溶出率，分別在0.5、1.0、1.5和2.0h進(jìn)行t檢驗(yàn)，P值均小于0.05，表明兩種不同pH溶出介質(zhì)中的溶出率存在顯著差異。

在25℃時(shí)，對乙酰氨基酚的pKa約為9.6，在水中的溶解度約為13mg/ml。由于該藥物是弱酸，它在pH 7.2緩沖液中的溶解比在模擬胃液中容易。

6. 不同離子強(qiáng)度溶出介質(zhì)的溶出結(jié)果比較

離子強(qiáng)度是生物化學(xué)反應(yīng)中的一個(gè)重要因素，對所有生物的功能起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)溶出介質(zhì)模擬生物流體（如胃腸道中的生物流體）時(shí)，需要控制離子強(qiáng)度。由于本研究的重點(diǎn)是混懸劑樣品通過透析膜的溶出和滲透，離子強(qiáng)度可能會對結(jié)果產(chǎn)生潛在影響。

試驗(yàn)過程中其他參數(shù)保持不變，使用不同離子強(qiáng)度的模擬胃液。結(jié)果如圖9所示，隨著溶出介質(zhì)中的離子強(qiáng)度增加，溶出度有輕微的增加趨勢。

這可能是因?yàn)閷σ阴０被踊鞈覄┦且环N粘性液體，藥物的遷移通過粘度來控制。在這種情況下，溶出介質(zhì)中的離子強(qiáng)度差異對溶出結(jié)果的影響程度不大。

結(jié)論

研究結(jié)果表明，使用透析裝置時(shí)，流速對溶出曲線沒有影響。這意味著溶出機(jī)制發(fā)生了根本性變化，因?yàn)闃悠分車牧黧w動力學(xué)相對穩(wěn)定。

另外，由于對乙酰氨基酚混懸劑是一種粘性樣品，藥物的溶出和向膜表面的遷移是緩慢的，并且是限速步驟。

研究考察了溶出介質(zhì)pH、離子強(qiáng)度和膜MWCO對溶出結(jié)果的影響。但這些影響有時(shí)取決于樣品的物理性質(zhì)，如粘度。

對于特殊劑型的溶出度測試，這種新開發(fā)的透析裝置在藥物開發(fā)和質(zhì)量控制中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

原文：Dissolution Testing of Acetaminophen Suspension Using Dialysis Adapter in Flow-Through Apparatus: A Technical Note, Zongming Gao 等 AAPS Pharm Sci Tech, Vol. 13, No. 3, September 2012

銳拓儀器 技術(shù)部