混懸注射劑，是指將固體藥物分散于液體中制成的一類供肌肉或靜脈注射用制劑。混懸注射劑一般通過降低藥物溶解度來增加單次給藥劑量、延長藥物釋放時長。

目前大多數(shù) FDA 批準的混懸注射劑都具有持續(xù)的藥物釋放特性（從數(shù)小時延長至數(shù)天或數(shù)周）。同時，F(xiàn)DA 認為，傳統(tǒng)溶出方法的高剪切力特性可能會導致藥物的體外溶出度結(jié)果與體內(nèi)藥代動力學行為之間存在顯著差異。

在FDA 溶出度方法數(shù)據(jù)庫中，更低流體剪切力的流池法被收載用于多種混懸注射劑的體外釋放度測試，例如：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸鈉注射混懸液、醋酸甲羥孕酮注射混懸液、醋酸潑尼松龍注射混懸液等。

本文將分享某混懸注射劑的體外釋放度研究案例，并在方法開發(fā)的過程中評估槳法和流池法的不同測試條件對混懸注射劑體外釋放度的影響。

槳法（USP  Apparatus 2)

銳拓RT612-AT 自動取樣溶出系統(tǒng)

流池法（USP  Apparatus 4)

銳拓RT7流池法溶出系統(tǒng)

方法篩選

Method Screening

在前期方法篩選過程中，我們對比了槳法和流池法不同測試條件下的混懸注射劑的體外釋放行為。各個測試條件的體外釋放度結(jié)果如下圖所示（由于技術(shù)保密協(xié)議，這里將省略溶出方法的測試參數(shù)和溶出介質(zhì)）：

本混懸注射劑的預期體內(nèi)釋放時間為12小時。槳法測試條件下的高剪切特性導致樣品的體外釋放速度過快，與預期的體內(nèi)釋放時長有很大差異。

相比之下，流通池法能夠提供跟藥物釋放部位更加接近的流體環(huán)境。通過調(diào)整流通池的測試參數(shù)，我們可以獲得不同釋放速率的溶出曲線，例如上圖Method A ~ Method C。然后，根據(jù)樣品在體內(nèi)的預期釋放時長，我們選擇Method B作為下一步方法優(yōu)化的基礎(chǔ)。

進一步優(yōu)化方法參數(shù)后，流池法測試結(jié)果的重復性和區(qū)分力均能滿足客戶預期。其中，以不同生成工藝的三批混懸注射劑樣品（Lot A, Lot B, Lot C）為例。在優(yōu)化后的測試條件下，三批不同生成工藝的樣品表現(xiàn)出不同的體外釋放行為。通過這些有區(qū)分力的體外釋放度測試結(jié)果，我們能有效地評估不同生成工藝對混懸注射劑釋放度的影響。

在FDA 溶出度方法數(shù)據(jù)庫中，可以查詢到的混懸注射劑的體外釋放度測試基本都是用流池法。由此可見，流池法在混懸注射劑的體外釋放度測試方面有明顯的技術(shù)優(yōu)勢，是其他溶出方法很難取代的。

流池法的低剪切力特性使得其樣品釋放時長更容易與體內(nèi)預期相吻合，能更好地體現(xiàn)混懸注射劑在平緩流體環(huán)境下的釋放行為。考慮到混懸注射劑的體內(nèi)釋放環(huán)境不可能存在很強的流體剪切力，所以可以預見地，流池法能更好地評估混懸注射劑在體內(nèi)的釋放行為。另外，對于混懸注射劑，溶出方法的流體剪切力更低也意味著該方法可以有更好的區(qū)分力，更容易發(fā)現(xiàn)不同工藝參數(shù)或不同處方設(shè)計對樣品釋放度的影響，為制劑研發(fā)和工藝處方優(yōu)化提供很好的數(shù)據(jù)支持。